【人物与科研】南京大学谢劲课题组Chem：双核金催化的联苯交叉偶联新策略

导语

在21世纪，过渡金属催化的双芳基碳碳键偶联是有机化学家快速构建复杂分子的有效手段。而联芳基化合物也是合成医药、有机材料和农业化学品的关键中间体，因此开发新的双芳基偶联方式有利于此类化合物的逆合成分析和路线设计。传统的双芳基化合物是通过钯或镍催化亲电试剂（Ar¹-X, X=Cl, Br, I, OTf 等）与亲核试剂（Ar¹-M）两部分交叉偶联方式构建的，然而这类反应存在的底物适用范围窄、官能团相容性差等缺点限制了其广泛应用，因此开发其他过渡金属试剂合成双芳基化合物具有非常重要的意义（图1）。近日，南京大学谢劲课题组在均相金催化的联芳基化合物构建方面取得了重要进展，相关成果以“Gold-Catalyzed Oxidative Biaryl Cross-Coupling of Organometallics”为题在线发表在Chem期刊上（DOI: 10.1016/j.chempr.2019.07.023），博士研究生刘凯是该文章的第一作者，谢劲研究员为该论文通讯作者。

图1 传统过渡金属催化的（A）和金催化的（B）碳碳偶联

（来源：Chem）

谢劲课题组简介

南京大学谢劲课题组成立于2017年，隶属于化学化工学院和配位化学国家重点实验室。目前该团队拥有包括博士研究生、硕士研究生等在内的6名成员。团队长期致力于多样性催化合成理念提升对分子的构筑能力，目前主要研究兴趣为双核金属催化和可见光的协同催化，希望通过高效、绿色的合成方法创新进一步促进新医药和新材料的发展。独立工作以来，该团队取得了一系列突破性进展，以通讯作者署名在Chem. Soc. Rev., Acc. Chem. Res., Chem, J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Nature Commun.等高水平杂志上发表论文11篇。

谢劲研究员简介

谢劲，南京大学化学化工学院特聘研究员，课题组长。2013年在南京大学获博士学位，师从朱成建教授。2014年起在德国海德堡大学Stephen Hashmi教授课题组进行博士后研究。2017年7月，获得南京大学登峰人才计划，同年加入南京大学化学化工学院进行独立工作。2018年入选中组部，2019年获江苏省杰出青年基金资助和Thieme Chemistry Journals Award。

前沿科研成果

双核金催化的联苯交叉偶联新策略

联芳基化合物是一类重要的化合物，其制备方式一直是人们关注的热点。均相金催化表现出优异的官能团和生物分子相容性以及环境友好特征而受到广泛关注。近年来，均相金催化联芳基化合物的制备取得了快速的发展。然而这些偶联的合成策略主要涉及富电子芳烃的C-H芳基化（Science 2012, 337, 1644; J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 15636; Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 1021），反应的选择性严重依赖于底物的电子性质。因此，金催化定点精准的交叉偶联仍然是一个重大的挑战。本文在无外源性碱的条件下，实现了双核金催化芳基硅烷与有机硼酸酯的氧化交叉偶联，从而快速高效地制备出多样化的联苯类化合物（图2），展现出双核金属催化剂独特的催化性质。

图2 通过双核金实现有机金属试剂的交叉偶联反应

（来源：Chem）

该类反应具有广泛的适应性，不管是单取代还是多取代的底物都适用于该反应（图3）。另外，反应对各种敏感基团如卤素、氰基、酯基、硅醚、醇、羰基、炔基、乙烯基、缩醛、酰胺、羧酸、硼酸酯等都具有良好的官能团容忍性。同时，产物4p的成功制备进一步表明了两种不同类型的硼酸酯（-Bpin和-Bneop）存在金属转移速率的差异性。有趣的是，当使用(9,9-二甲基-9H-芴-2,7-二基)双-(三甲基硅烷)为底物时，反应仅获得单芳基化产物（4y）。如图3C所示，4-溴苯基硅烷与4-三氟甲基苯基硼酸酯或4-溴苯基硼酸酯与4-三氟甲基苯基硅烷之间进行偶联时，可以良好的收率分离得到相同产物4yy，这意味着该反应具有很好的灵活性，实验人员可以根据身边拥有的试剂，从不同的底物以类似的收率构建同一产物。作者也利用了不同偶联部分的底物进行交叉（4zz-EE），进一步证明了该合成策略的实用性。

图3 底物范围的考察

（来源：Chem）

为了体现出该策略具有强大的合成能力，作者进行了克级放大实验且收率并不明显受到放大效应的影响。同时，多官能团化的偶联产物有利于后续多样性转化，通过双卤代的联苯产物（4aa）可以方便快捷地构建π-共轭的芳香系列化合物。另外，作者通过钯催化三卤代的联苯产物（4FF）高选择性地实现了C(sp²)-C(sp²)/C(sp²)-C(sp³)/C(sp²)-C(sp³)接力偶联。为了进一步验证该反应适用性，作者采用金催化有机金属交叉偶联方式，快速合成几种双芳基单元类药物，金催化剂非常易于去除，常规柱层析就可达到低于ICP检测下限，避免了重金属残留问题。

图4 合成应用

（来源：Chem）

最后，为了研究该反应的机理以及反应所具有高选择的原因，作者设计了许多实验进行验证。一方面，根据实验结果和以往的文献报道，作者推测反应机理如下（图5）：Au(I)-Au(I)中间体（22）可以经过两个单电子的氧化产生Au(II)-Au(II)（23）中间体；随后，中间体23与Ar¹-Bneop之间发生转移金属化，得到Au(II)-Au(II)-Ar¹配合物（24）。根据之前的报道，不稳定的Ar¹-Au(II)-Au(II)中间体（24）可能会异构化变成Au(I)-Au(III)络合物（25或25'），其中高度亲电性的Au(III)中心可能通过芳基原位取代活化Ar₂-TMS。最后，Au(I)-Au(III)中间体（26或26'）易于发生还原消除形成交叉偶联产物。另一方面，使用5 mol％AuCl和Au(OAc)₃作为催化剂时，反应中没有检测到目标产物（4a）的形成；同时，使用金纳米粒子（Au/TiO₂）作为非均相金催化剂时也未能检测到目标产物（4a）。以上实验结果表明非均相金催化交叉偶联的可能性比较小。

图5 反应机理

（来源：Chem）

小结：谢劲研究团队发展的双核金催化的金属试剂交叉偶联反应可以适用于多种双芳基类化合物的合成（超过60个例子）。在没有外加碱的情况下，只需要有机硼试剂略微过量，便可以克服金催化富电子芳烃的邻位或对位取向的选择性问题。该策略具有优异的官能团耐受性和灵活的合成能力，展示出双核金催化剂独特的催化魅力。

研究成果得到了国家自然科学基金（21702098、21732003和21672099），中央高校基本科研业务费专项资金，江苏六大高峰人才项目及南京大学启动基金的经费支持。

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